尼曼-皮克 C 型 (NPC) 疾病是一種致命的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，其特征是由于細(xì)胞內(nèi)膽固醇運(yùn)輸缺陷導(dǎo)致膽固醇在溶酶體和晚期內(nèi)體中大量積累。 細(xì)胞內(nèi)膽固醇運(yùn)輸功能障礙是包括 NPC 在內(nèi)的約 50 種罕見遺傳性溶酶體貯積癥的原因。 溶酶體蛋白 NPC1 和 NPC2 在膽固醇從晚期內(nèi)涵體和溶酶體運(yùn)輸?shù)狡渌?xì)胞區(qū)室中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。 然而，人們對(duì)晚期內(nèi)體/溶酶體（LE/LY）膽固醇運(yùn)輸?shù)脑敿?xì)機(jī)制知之甚少。 研究表明，2-羥丙基-β-環(huán)糊精（HPβCD）可緩解動(dòng)物模型中的膽固醇蓄積缺陷，并已獲批用于鼻咽癌的2b/3期臨床試驗(yàn)。 HPβCD 已知可結(jié)合膽固醇； 然而，HPβCD 介導(dǎo)膽固醇從 LE/LY 區(qū)室排出的機(jī)制仍不清楚。 此外，另一種環(huán)糊精 (CD) 衍生物 2-羥丙基-γ-環(huán)糊精 (HPγCD) 被證明可以減少鼻咽癌患者細(xì)胞和鼻咽癌小鼠模型中的細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累。 在此，我們使用蛋白質(zhì)組學(xué)方法鑒定了一些在鼻咽癌患者來源的細(xì)胞中與健康供體來源的細(xì)胞中差異表達(dá)的候選蛋白質(zhì)。 有趣的是，HPβCD 和 HPγCD 均可調(diào)節(jié)大多數(shù)鼻咽癌特異性蛋白的表達(dá)。 數(shù)據(jù)顯示，兩種 CD 的均可誘導(dǎo)鼻咽癌患者來源的細(xì)胞中溶酶體相關(guān)膜蛋白 1 (LAMP-1) 的表達(dá)。 值得注意的是，LAMP-1 在 HeLa 細(xì)胞中的過表達(dá)可挽救 U18666A 誘導(dǎo)的膽固醇積累，表明 LAMP-1 在膽固醇運(yùn)輸中的作用。 我們認(rèn)為 HPβCD 和 HPγCD 通過 LAMP-1 蛋白促進(jìn) LE/LY 區(qū)室的膽固醇輸出，當(dāng)沒有功能性 NPC1 蛋白時(shí)，這可能在 LE/LY 區(qū)室的膽固醇運(yùn)輸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。 總之，這項(xiàng)研究揭示了膽固醇運(yùn)輸?shù)男录?xì)胞機(jī)制，這將有助于開發(fā)溶酶體貯積病的新方法。